Раковой трансформации клеток, наиболее часто встречающиеся злокачественные новообразования человека могут быть связаны с другими механизмами (или, может оказаться, что те же механизмы запускаются какими-то событиями или агентами, отличными от «промоторов»).

Возможно, что развиваемое в настоящее время учение об «инициаторах» окажется принципиально верным, а существующие краткосрочные тесты позволят выявить все важнейшие экзогенные химические соединения, определяющие «ранние» стадии канцерогенеза в клетках человека (что окажется очень полезным и в поисках внутренних устранимых причин эндогенного синтеза подобных веществ).

Однако события, происходящие при «промоции», все еще очень малопонятны, так же как и все другие внутриклеточные процессы в ходе трансформации частично измененной клетки в раковую.

Один из молекулярных биологов, последние работы которого связаны главным образом с изучением «ранних», повреждающих ДНК канцерогенов, отмечал: «Ключ к раскрытию механизмов канцерогенеза лежит в понимании «поздних» стадий процесса: «ранние» стадии — это тривиальная молекулярная биология» ( Cairns . J .— личное сообщение). Обзор работ, посвященных «поздним» стадиям канцерогенеза, представлен Slaga и соавт. (1980).

Различными группами исследователей предпринимаются усилия, чтобы раскрыть значение отдельных звеньев этой цепи, однако ни один из процессов все еще не изучен досконально.

Ряд химических соединений, называемых «инициаторами», которые вызывают главным образом «ранние» стадии изменений, охарактеризован достаточно полно, однако в какой степени «ранние» процессы при возникновении наиболее распространенных в настоящее время видов рака человека обусловлены действием таких «инициаторов», пока неизвестно.

Значительный прогресс наблюдается в изучении другого класса химических веществ, называемых «промоторами», способствующих избирательной пролиферации частично измененных клеток или «поздним» процессам (или, возможно, различными способами стимулирующих и то и другое).

Хотя «промоторы», безусловно, послужат удобным инструментом для изучения некоторых механизмов, которых не делятся и погибают, выполнив свои функции через несколько дней или месяцев и, что особенно важно, малочисленных «стволовых» клеток, потомки которых продолжают делиться на протяжении года или даже более и имеют, таким образом, наибольший риск злокачественной трансформации.

Возможные внутриклеточные особенности, обусловливающие различия между стволовыми и другими клетками, обсуждались Cairns ( I 975), который предположил, что основные нарушения в процессе канцерогенеза у человека затрагивают именно механизмы, поддерживающие эти различия.

Человеческое тело состоит из многочисленных, не способных к дальнейшим делениям клеток (например, многие из клеток мышц, мозга и крови); множества клеток, способных к строго ограниченному числу делений, потомки

Фундаментальной причиной этого является существование двух качественно различных типов изменений, необходимых для превращения совершенно нормальной клетки в растущий раковый клон (зачаток). При этом главные причины, вызывающие изменения первого типа, не обязательно являются основными причинами изменений другого типа, и наоборот ( Peto , 1977, 1979).

Для клетки, в которой произошли «ранние» изменения, возникает риск подвергнуться и «поздним» изменениям, а если она разделится, то риск «поздних» изменений сохраняется для обеих дочерних клеток.

Таким образом, различные соединения могут, в принципе, увеличивать вероятность возникновения рака, действуя абсолютно различными способами: или облегчая процессы «ранних» изменений в клетках, создавая условия для избирательного преимущества частично измененных клеток над их нормальными собратьями, или способствуя «поздним» нарушениям (среди клеток с частично измененными свойствами — потомков стволовой клетки, в которой произошли «ранние» изменения), или, наконец, воздействуя на любой из гипотетических защитных факторов организма, ответственный за подавление пролиферации раковых клеток.

Или до или после этого возможна постановка такого эксперимента, когда одновременно исследуются несколько людей, биологические жидкости которых проявили наиболее высокую активность в краткосрочных тестах, с тем чтобы понять, какие особенности их обычных занятий, диеты, предпочитаемых напитков, наркотиков, болезней, принимаемых ими лекарственных препаратов и т. д. определяют различную активность в краткосрочных тестах. Только такие данные могут способствовать разработке плодотворных, поддающихся проверке эпидемиологических гипотез.

Недостатки краткосрочных тестов. Факторы, действующие на «поздние стадии» канцерогенеза. Из краткого описания сущности и возможностей лабораторных тестов на канцерогенность видно, что большинство краткосрочных тестов базируется на гипотезе о ведущей роли в злокачественном перерождении клеток повреждений ДНК, вызываемых химическими агентами, если последние способны достичь ДНК стволовых клеток тела человека.

Большинство исследователей считают, что эта теория достаточно обоснованна. Но это не означает, что возникновение рака всегда связано исключительно с действием подобных химических соединений. Не говоря о возможных ингибиторах канцерогенеза, следует заметить, что многие классы химических веществ могут быть канцерогенами для человека, не проявляя при этом активности ни в одном из известных краткосрочных тестов.

Несоблюдение этих рекомендаций может привести к нежелательным ошибкам в интерпретации результатов, имеющих статистически пограничные значения.

Лабораторные тесты могут использоваться как «экзогенно», так и «эндогенно» с целью идентификации устранимых причин рака у человека.

Во-первых, наиболее очевидное «экзогенное» использование кратко- или долгосрочных тестов состоит в скрининге на канцерогенную активность различных пищевых продуктов и добавок, основных и дополнительных компонентов лекарственных препаратов, напитков и т. п.

Во-вторых, «эндогенное» использование краткосрочных тестов, например теста Эймса (чувствительного даже к очень малым количествам активных веществ), целесообразно для анализа на содержание канцерогенных веществ в кале ( Bruce et al ., 1979), крови и моче ( Yamasaki , Ames , 1977), секрете молочных желез, панкреатическом соке, желчи и т. п. различных индивидуумов.

Если специфическая активность обнаруживается в каком-либо из образцов, то возможно его дальнейшее фракционирование различными методами с повторным использованием краткосрочных тестов для обнаружения фракций, подлежащих субфракционированию. Таким способом можно выделить и характеризовать вещества со специфической канцерогенной активностью.